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Metabólitos da microbiota relacionados à DHGNA.


Uma das principais maneiras através da qual a microbiota exerce influência sobre o metabolismo do hospedeiro, é por meio de metabólitos. Estes podem ser originados a partir da fermentação, pelos microrganismos, de nutrientes não digeridos ou serem componentes da sua estrutura. Entre os metabólitos oriundos da microbiota, alguns têm papel bem estabelecido na progressão - ou não - da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA).


Os lipopolissacarídeos (LPS) são o principal componente da membrana externa de bactérias do tipo gram-negativo e apresentam a capacidade de ativar a resposta de células imunes. Altos níveis de LPS na corrente sanguínea, decorrentes do quadro de disbiose e elevada permeabilidade, resultam em um estado de inflamação crônica de baixo grau (conhecido como endotoxemia metabólica) que atua como fator fundamental no desenvolvimento e progressão da DHGNA. Além disso, o LPS pode atingir diretamente o fígado por meio da veia portal, ativando células do sistema imune ali presentes e aumentando a susceptibilidade ao desenvolvimento de fibrose, uma progressão importante da DHGNA. (Ji, et. al, 2019)


Carboidratos não digeridos e altamente fermentáveis - como as fibras - são os substratos preferidos dos membros da microbiota colônica, que produzem a partir deles vários metabólitos, como os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), lactato, succinato e alguns gases. O foco aqui é nos AGCC: butirato, acetato e propionato, principalmente o primeiro. O butirato tem um papel fundamental na manutenção da integridade intestinal, e ao melhorar a função de barreira, protege a circulação da entrada de compostos tóxicos - etanol e LPS, por exemplo. Além disso, tem um importante papel anti-inflamatório. Em estudos com animais, a administração de AGCC se mostrou capaz de reduzir a acumulação lipídica e inflamação no fígado. Na DHGNA é comum observar menores níveis de produção de butirato; logo, a permeabilidade intestinal fica prejudicada e os estímulos pró-inflamatórios predominam. Uma forma de aumentar seus níveis é a partir do consumo adequado de fibras, para aumentar a fermentação sacarolítica das bactérias que habitam a porção distal do cólon intestinal. É importante ressaltar que os outros dois AGCC - acetato e propionato - apesar de também possuírem efeitos anti-inflamatórios, parecem estimular a acumulação lipídica, não sendo interessantes para manejo da DHGNA. (Canfora, et. al, 2019; Chen & Vitetta, 2020).



Visto que a alimentação da população no geral é extremamente baixa em fibras, não sobra substrato glicídico suficiente para a fermentação de bactérias que habitam regiões mais distais do intestino. Nesses casos, predomina a fermentação proteolítica, que origina certos produtos, como: hidrogênio, metano, dióxido de carbono, ácidos graxos de cadeia ramificada (a partir da fermentação de BCAAs) e compostos fenólicos e indólicos. Alguns desses compostos são tóxicos e afetam a saúde metabólica de forma geral, inclusive a integridade hepática. Entre esses podemos citar o sulfito de hidrogênio, a amônia e os compostos fenólicos. (Canfora, et. al, 2019)


Algumas bactérias também são capazes de produzir etanol a partir da fermentação de carboidratos simples. Esse metabólito apresenta efeitos tóxicos diretos nos hepatócitos, prejudicando o prognóstico da DHGNA, além de ser responsável pelo aumento da endotoxemia ao alterar a função de barreira e estimular a via pró inflamatória NF-κB. Indivíduos com DHGNA e obesidade costumam apresentar níveis elevados das espécies bacterianas que realizam a síntese intestinal de etanol. (Canfora, et. al, 2019)


Finalmente, mas não menos importante, a trimetilamina sintetizada a partir da colina também é um metabólito microbiano associado a DHGNA. Quando há abundância de espécies que realizam essa conversão, existe uma tendência de deficiência de colina, relacionada com maior acumulação lipídica no fígado. Além disso, indivíduos com DHGNA apresentam elevados níveis de TMAO, que é a trimetilamina que sofre oxidação no fígado e é potencialmente tóxica. (Chen & Vitetta, 2020).



REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS


Canfora, E. E., Meex, R. C. R., Venema, K., & Blaak, E. E. (2019). Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nature Reviews Endocrinology. doi:10.1038/s41574-019-0156-z


Ji, Y., Yin, Y., Li, Z., & Zhang, W. (2019). Gut Microbiota-Derived Components and Metabolites in the Progression of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Nutrients, 11(8), 1712. doi:10.3390/nu11081712


Chen, J., & Vitetta, L. (2020). Gut Microbiota Metabolites in NAFLD Pathogenesis and Therapeutic Implications. International Journal of Molecular Sciences, 21(15), 5214. doi:10.3390/ijms21155214

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